Quelques années après les événements de Sicario, la lutte contre le trafic de drogue est toujours aussi âpre sur la frontière, et les cartels sont plus puissants que jamais. Matt et Alejandro sont à nouveau dépêchés sur place pour retrouver Carlos Reyes, un ponte des cartels qui s'est lancé dans d'autres affaires lucratives : il traite désormais avec les terroristes. Ce qui aurait dû être une opération coup de poing rondement menée se révèle en fait un sombre et tortueux combat orchestré dans l'ombre par la CIA...

La zone frontalière entre les États-Unis et le Mexique est devenue un territoire de non-droit. Kate, une jeune recrue idéaliste du FBI, y est enrôlée pour aider un groupe d’intervention d’élite dirigé par un agent du gouvernement dans la lutte contre le trafic de drogues. Menée par un consultant énigmatique l'équipe se lance dans un périple clandestin, obligeant Kate à remettre en question ses convictions pour pouvoir survivre.