Chris Redfield membre de la Bioterrorism Security Assessment Alliance, convainc l'agent du gouvernement Leon S. Kennedy et le professeur Rebecca Chambers de l'Institut de Biotechnologie Alexander d'arrêter un marchant de mort en quête de vengeance prêt à libérer un virus mortel au coeur de New York.

L'agent spécial américain Léon S. Kennedy se faufile dans un pays de l'Est européen afin de vérifier les rumeurs selon lesquelles les armes biologiques (Bio B.O.W.s) sont utilisées en temps de guerre. Juste après son infiltration, le gouvernement américain lui ordonne de partir immédiatement. Déterminé à découvrir la vérité, Léon ignore l'ordre et entre dans le champ de bataille afin d'arrêter la tragédie provoquée par B.O.W.s

Sept ans après Racoon City, alors que Claire Redfield est de passage dans l'aéroport d'Harvardville, ce dernier est contaminé par le Virus-T. Elle parvient à se réfugier avec quelques survivants dans une pièce isolée, Leon S. Kennedy est envoyé avec deux agents du gouvernement, Angela Miller et Greg Glenn, afin de les sauver...