Suite à leurs aventures précédentes, Lilo, Stitch, Jumba et Pleakley sont récompensés par des emplois de rêve aux quatre coins de la galaxie. Mais leur repos est de courte durée car le docteur Hamsterviel vient de s'évader de prison. Il a contraint Jumba à créer une nouvelle expérience nommée Leroy, frère jumeau maléfique de Stitch. Plus tard, Hamsterviel clone 625 fois Leroy.Hamsterviel et Leroy veulent capturer les 625 cousins de Stitch. C'est le début d'une gigantesque bataille entre Lilo, Stitch et ses 625 cousins contre Hamsterviel, Leroy et ses 625 clones.

Lilo se lance dans un concours de danse hawaïenne, une discipline dont sa mère était championne. Mais son manque de talent et les moqueries de ses camarades vont rendre les choses bien difficiles. De son côté, Stitch est très inquiet. Il fait de terribles cauchemars qui le révèlent sous ses plus mauvais côtés et son niveau de gentillesse baisse dangereusement. Nos deux amis devront unir toutes leurs forces pour se sortir de ces mauvais pas mais heureusement l'esprit d'Elvis veille sur eux.

Tout le monde sait désormais que Stitch était l’expérience scientifique 626. Mais à bien y réfléchir, cette information est plutôt terrifiante tant on connaît les penchants dévastateurs de ce drôle de petit extra-terrestre. Et si ses 625 prédécesseurs arrivaient eux aussi à se libérer de leurs geôles… Il y a fort à parier que la Terre prendrait immanquablement un tout autre visage !

A l'autre bout de l'univers, un savant quelque peu dérangé a donné naissance à Stitch, la créature la plus intelligente et la plus destructrice qui ait jamais existé. Conscientes de son exceptionnel potentiel dévastateur, les autorités de sa planète s'apprêtent à l'arrêter, mais le petit monstre prend la poudre d'escampette à bord de son vaisseau spatial. Stitch échoue sur Terre, en plein Pacifique, sur l'île d’Hawaï. Le petit alien est bientôt recueilli par Lilo, une adorable fillette de six ans qui le prend pour un chien abandonné. Celle-ci, élevée par sa grande sœur depuis la disparition de ses parents, croit enfin avoir trouvé le compagnon de jeu et l'ami qu'elle espérait. Stitch tente de dissimuler sa véritable nature, mais ceux de son monde sont déjà sur ses traces, prêts à tout pour l'éliminer.