Six ans ont passé depuis que Harold et Kumar ont quitté Guantanamo Bay. Pendant ce temps, ils ont grandi à part et mené une vie différente avec leurs familles et amis. C'est donc une surprise pour Harold lorsque Kumar vient sonner à sa porte pendant la saison des vacances, avec un mystérieux paquet dans la main. Après avoir brûlé accidentellement l'arbre de Noël du beau-père d'Harold, Harold et Kumar se lancent dans une mission à travers New York pour trouver l'arbre de Noël parfait.

Après une première quête qui leur a valu une célébrité planétaire, Harold et Kumar se préparent à vivre la plus grande aventure de leur vie : ils vont aller à Amsterdam pour qu'Harold puisse conquérir l'élue de son coeur, Maria. Hélas, comme souvent avec ces deux-là, les choses vont vite déraper et par un enchaînement de catastrophes dont ils ont le secret, ils vont se retrouver accusés de terrorisme et envoyés au camp de Guantanamo. Ils n'auront de cesse de prouver leur innocence mais pour cela, il faudra s'évader. Ce ne sera pas la partie la plus compliquée étant donné la folle course-poursuite qui les attend ensuite. L'innocence a un prix et avec eux, ça va coûter cher en dégâts...

Harold et Kumar, deux colocataires amateurs de ganja, tombent sur une publicité du fast-food de luxe White castle, et décident de tout entreprendre pour manger ces délicieux burgers. Sur le chemin, ils seront confrontés à la police, à des rednecks et à encore beaucoup d'autre épreuves tout en cherchant de quoi fumer.