À l'aide d'une manipulation d'image aussi géniale que machiavélique, les vampires ont réussi à piéger Blade : sur un document vidéo, on le découvre en train de massacrer... un humain. Pour le FBI, Blade devient l'ennemi à capturer. Pourchassé par les hommes et condamné par les vampires, Blade va devoir se battre sur tous les fronts. Les vampires, qui multiplient les alliances secrètes avec des humains renégats, sont sur le point d'utiliser son propre ADN pour ressusciter celui qui, il y a bien longtemps, fut le premier et le plus puissant d'entre eux. Entre course contre la montre et les pièges qui se multiplient, l'affrontement est total. Cette fois, Blade aussi va devoir montrer les crocs...

Blade, un être mi-homme mi-vampire, s'est juré d'exterminer jusqu'au dernier ces créatures assoiffées de sang qui ont tué sa mère et l'ont contaminé. Épaulé par Whistler, son mentor, il est bientôt rejoint par Scud, un informaticien fidèle à sa cause depuis que Blade l'a sauvé des crocs des vampires. Face à eux, un groupe de vampires d'élite connu sous le nom de Bloodpack. Dirigée par la jeune Nyssa, une experte en arts martiaux, cette équipe s'entraîne dans un seul but : tuer Blade. Mais les priorités changent. Une nouvelle menace vient de faire son apparition sous les traits de Jared Nomak. Ce dernier est l'hôte d'un virus hautement contagieux et mortel pour l'homme et les vampires. Les deux races vont devoir unir leurs forces pour éliminer Jarek et les Reapers, une nouvelle espèce de créatures qu'il a engendrée.

Mi-homme mi-vampire, possédant toutes les qualités des goules et aucune de leur faiblesse, capable de vivre en plein jour, Blade traque sans pitié les suceurs de sang. Aidé de Whistler, son mentor et armurier, il est le cauchemar de la Nation Secrète des Vampires, dont les membres infiltrent toutes les couches de la société. L'un d'eux, Deacon Frost, avide de pouvoir, souhaite asservir le monde et la race humaine en invoquant le Dieu du sang. Un seul homme peut se mettre en travers de son chemin : Blade...