Dans le quartier le plus miteux de New York, Skid Row, se trouve une modeste boutique de fleurs. Les affaires vont mal et Mr. Mushnik, la mort dans l'âme, décide de fermer son magasin. C'est alors que Seymour, son employé, met en vitrine une fleur exotique achetée à un fleuriste chinois.

Le facétieux professeur Wayne Szalinski a encore transformé sa maison en un vaste laboratoire et sa famille en cobayes. Sa dernière trouvaille : un rayon laser capable de rétrécir les objets. Ses enfants, Amy et Nick ainsi que leurs copains Ron et Russ en font malencontreusement l’expérience. Les voici réduits a la taille du Petit Poucet, confrontés a la jungle du jardin ou le moindre brin d'herbe prend des allures de baobab.

Ancien joueur vedette de footbal américain, Kevin O'Shea entraine l'équipe junior de sa ville. Très strict sur le recrutement, il refuse sa nièce Becky, pourtant très douée. Devant la déception de sa fille, Danny, le frère de Kevin, décide de former sa propre équipe, baptisée "Little Giants"

Avant de remiser définitivement sa machine infernale, Wayne ne peut s'empêcher de la revoir une dernière fois et la catastrophe se produit : il s'est rétréci ainsi que son frère et leurs épouses. Une grande panique s'ensuit et les parents lilliputiens s'évertuent d'attirer l'attention des enfants.

3 ans après avoir rétréci ses enfants, Wayne Szalinski a retrouvé un poste dans un laboratoire du Nevada, où il travaille sur un rayon de dilatation des molécules au Nème degré. Mais le projet lui est retiré. Frustré, il va expérimenter le rayon chez lui et, par mégarde, transformer accidentellement son petit dernier, âgé de 2 ans, Adam, en un véritable Godzilla en culottes courtes...