Malgré sa paralysie, Jake Sully, un ancien marine immobilisé dans un fauteuil roulant, est resté un combattant au plus profond de son être. Il est recruté pour se rendre à des années-lumière de la Terre, sur Pandora, où de puissants groupes industriels exploitent un minerai rarissime destiné à résoudre la crise énergétique sur Terre. Parce que l'atmosphère de Pandora est toxique pour les humains, ceux-ci ont créé le Programme Avatar, qui permet à des "pilotes" humains de lier leur esprit à un avatar, un corps biologique commandé à distance, capable de survivre dans cette atmosphère létale. Ces avatars sont des hybrides créés génétiquement en croisant l'ADN humain avec celui des Na'vi, les autochtones de Pandora.

Une puissante société secrète dispose d'une technologie révolutionnaire lui permettant de cloner les personnes les plus influentes de l'histoire, avec seulement quelques fragments d'ADN. Derrière cette entreprise se cache une cabale de satanistes qui volent le suaire de Turin, les mettant ainsi en possession de l'ADN de Jésus-Christ. Le clone servira d'offrande ultime au diable.