Malgré sa paralysie, Jake Sully, un ancien marine immobilisé dans un fauteuil roulant, est resté un combattant au plus profond de son être. Il est recruté pour se rendre à des années-lumière de la Terre, sur Pandora, où de puissants groupes industriels exploitent un minerai rarissime destiné à résoudre la crise énergétique sur Terre. Parce que l'atmosphère de Pandora est toxique pour les humains, ceux-ci ont créé le Programme Avatar, qui permet à des "pilotes" humains de lier leur esprit à un avatar, un corps biologique commandé à distance, capable de survivre dans cette atmosphère létale. Ces avatars sont des hybrides créés génétiquement en croisant l'ADN humain avec celui des Na'vi, les autochtones de Pandora.

Lorsque la tristement célèbre Faille de San Andreas finit par s'ouvrir, et par provoquer un séisme de magnitude 9 en Californie, un pilote d'hélicoptère de secours en montagne et la femme dont il s'est séparé quittent Los Angeles pour San Francisco dans l'espoir de sauver leur fille unique. Alors qu'ils s'engagent dans ce dangereux périple vers le nord de l'État, pensant que le pire est bientôt derrière eux, ils ne tardent pas à comprendre que la réalité est bien plus effroyable encore…

Jake Sully et Neytiri sont devenus parents. L'intrigue se déroule une dizaine d'années après les événements racontés dans le long-métrage originel. Leur vie idyllique, proche de la nature, est menacée lorsque la « Resources Development Administration », dangereuse organisation non-gouvernementale, est de retour sur Pandora. Contraints de quitter leur habitat naturel, Jake et sa famille se rendent sur les récifs, où ils pensent trouver asile. Mais ils tombent sur un clan, les Metkayina, aux mœurs différentes des leurs...