La nouvelle aventure d’Indiana Jones débute dans un désert du sud‐ouest des États‐Unis. Nous sommes en 1957, en pleine guerre froide. Indy et son copain Mac viennent tout juste d’échapper à une bande d’agents soviétiques à la recherche d’une mystérieuse relique surgie du fond des temps. De retour au Marshall College, le Professeur Jones apprend une très mauvaise nouvelle : ses récentes activités l’ont rendu suspect aux yeux du gouvernement américain. Le doyen Stanforth, qui est aussi un proche ami, se voit contraint de le licencier. À la sortie de la ville, Indiana fait la connaissance d’un jeune motard rebelle, Mutt, qui lui fait une proposition inattendue.

En 1969, l'archéologue et aventurier américan Indiana Jones est opposé à la course à l'espace en raison du fait que les États-Unis ont recruté d'anciens nazis pour battre l'Union Soviétique dans cette compétition. Sa filleule Helena l'accompagne dans ce combat. Pendant ce temps, Jürgen Voller, un employé de la NASA et ex-nazi impliqué dans le programme lunaire cherche à rendre le monde meilleur à son idée.