Gagner son premier million de dollars en quelques semaines, c'est tentant. C'est d'ailleurs ce qui attire tous ceux qui travaillent dans la "boiler room" de JT Martin, ce lieu incroyable ou se démènent d'ambitieux jeunes pour vendre par téléphone n'importe quel placement, même a ceux qui n'en ont pas toujours besoin, en prélevant au passage des commissions exorbitantes. Pour Seth Davis, dix-neuf ans, l'occasion est trop belle. Avec ce job, il pourra faire fortune mais aussi regagner l'estime de son père, et même oublier sa tentative ratée de monter un casino clandestin.

Malgré sa paralysie, Jake Sully, un ancien marine immobilisé dans un fauteuil roulant, est resté un combattant au plus profond de son être. Il est recruté pour se rendre à des années-lumière de la Terre, sur Pandora, où de puissants groupes industriels exploitent un minerai rarissime destiné à résoudre la crise énergétique sur Terre. Parce que l'atmosphère de Pandora est toxique pour les humains, ceux-ci ont créé le Programme Avatar, qui permet à des "pilotes" humains de lier leur esprit à un avatar, un corps biologique commandé à distance, capable de survivre dans cette atmosphère létale. Ces avatars sont des hybrides créés génétiquement en croisant l'ADN humain avec celui des Na'vi, les autochtones de Pandora.

Jake Sully et Neytiri sont devenus parents. L'intrigue se déroule une dizaine d'années après les événements racontés dans le long-métrage originel. Leur vie idyllique, proche de la nature, est menacée lorsque la « Resources Development Administration », dangereuse organisation non-gouvernementale, est de retour sur Pandora. Contraints de quitter leur habitat naturel, Jake et sa famille se rendent sur les récifs, où ils pensent trouver asile. Mais ils tombent sur un clan, les Metkayina, aux mœurs différentes des leurs...

Sur une période de 15 ans avant et après la Guerre de Sécession. L'expansion vers l'Ouest est semée d'embûches qu'il s'agisse des éléments naturels, des interactions avec les peuples indigènes qui vivaient sur ces terres et de la détermination impitoyable de ceux qui cherchaient à les coloniser...