Après avoir ruiné la cérémonie de remise des diplômes de son lycée, Matt Stifler, petit frère de Steve, est envoyé à Toal Oaks durant tout l'été en guise de punition. Mais le jeune Matt a bien des idées en tête...

Dix ans après le premier film de la saga American Pie, trois nouveaux étudiants (puceaux) trouvent un livre intitulé la Bible du sexe dans la bibliothèque de leur lycée d'East Great Falls High. Malheureusement pour eux, le livre est abimé et certains conseils sont incomplets... Ils décident donc de chercher les créateurs de cet ouvrage rapporté d'Amsterdam par un ancien étudiant puis complété au fur et à mesure par les élèves. C'est là qu'ils tombent sur un certain Noah Levenstein.