Jake Sully et Neytiri sont devenus parents. L'intrigue se déroule une dizaine d'années après les événements racontés dans le long-métrage originel. Leur vie idyllique, proche de la nature, est menacée lorsque la « Resources Development Administration », dangereuse organisation non-gouvernementale, est de retour sur Pandora. Contraints de quitter leur habitat naturel, Jake et sa famille se rendent sur les récifs, où ils pensent trouver asile. Mais ils tombent sur un clan, les Metkayina, aux mœurs différentes des leurs...

Après un terrible crash sur une planète inconnue, le pilote Mills découvre rapidement qu’il a en réalité échoué sur Terre… il y a 65 millions d’années. Pour réussir leur unique chance de sauvetage, Mills et Koa l’unique autre survivante du crash, doivent se frayer un chemin à travers des terres inconnues peuplées de dangereuses créatures préhistoriques dans un combat épique pour leur survie.

Afin d'assurer un avenir meilleur pour elle et sa fille, Liza Drake, accepte un emploi dans une start-up pharmaceutique de Floride. Bientôt, elle se retrouve bientôt au centre d'une conspiration criminelle.